Элис с группой своих клонов совершает нападение на штаб-квартиру корпорации «Амбрелла», расположенную в защищенном подземном бункере под улицами Токио. Уничтожается весь персонал и охрана комплекса. В последний момент председатель корпорации — Альберт Вескер спасается на одном из боевых конвертопланов. Активировав систему самоуничтожения подземного комплекса, он тем самым пытается уничтожить всех клонов Элис. Но настоящая Элис преследует Вескера и пытается убить его в конвертоплане. Вескеру удается ввести ей препарат, нейтрализующий Т-вирус, превращая Элис снова в обычного человека. Однако Вескер не успевает её убить: конвертоплан терпит крушение в окрестностях Токио. Элис чудом выживает после падения, но не обнаруживает Вескера.
Позже Элис, по-видимому, попадает на некий дальневосточный аэродром, где обзаводится бушлатом (с надписью «АРМИЯ» русскими буквами) и самолётом Як-52, на котором отправляется в якобы единственное не пораженное вирусной инфекцией место — город Аркадия на Аляске, куда ранее улетели её друзья. Но там она понимает, что не существует никакого города — есть только пустырь, полный прилетевших на сигнал самолетов и вертолетов без людей. Там же она находит Клэр Рэдфилд с прикрепленным на груди роботом-пауком, созданным «Амбреллой», который вводит инъекции некоего вещества стирающего воспоминания. Только избавившись от паука Клэр постепенно обретает воспоминания об Аркадии и об Элис.
Клэр и Элис вылетают в уничтоженный Лос-Анджелес, где обнаруживают небольшой отряд выживших, которым удалось укрыться в казематах городской тюрьмы. Так как улицы города кишат полчищами агрессивных зомби, Элис принимает рискованное решение приземлиться непосредственно на крышу здания тюрьмы. Выжившие приняли самолет за спасательную операцию с «Аркадии», сигнал которой они также получают по радио. Выясняется, что «Аркадия» является не городом, а кораблем, в настоящее время дрейфует у берегов Лос-Анджелеса. В глубине тюрьмы Клэр находит своего брата Криса Редфилда, который во время бунта заключенных оказался запертым в одной из камер.
К воротам тюрьмы добирается Палач, являющийся одним из результатов новых экспериментов «Амбреллы» (как и зомби-копатели, маджини и новый вид собак, адьюлы), который гигантским топором пытается проломить ворота. У осаждённых не остается выбора, как выпустить Криса и прислушаться к нему. Он рассказывает им о БТРе, на котором можно спастись и о складе с оружием. Но с боевой машины снят двигатель и для установки его на место у осаждённых не хватит ни времени ни возможностей. Как только Элис и Крис добывают оружие, они решают выбраться через тоннель, проделанный копателями в канализации. В это время врывается Палач, которого Элис и Клэр удаётся победить.
Выжившие покидают здание тюрьмы и отправляются через каналы канализации по направлению к побережью. По пути отряд теряет Лютера — его хватают зомби. Оставшиеся доплывают с побережья до «Аркадии», на которой выясняется, что корабль принадлежит корпорации «Амбрелла», и на нём также проводятся эксперименты над незараженными людьми. В одном из отсеков корабля Элис находит Альберта Вескера, который и рассказывает ей конечную цель экспериментов на этом корабле. Т-вирус дает ему сверхчеловеческую скорость и силу, но является очень нестабильным, стремящимся поглотить остатки человеческой ДНК Вескера. Для поддержания стабильного состояния ему необходима свежая человеческая ДНК. Он хочет съесть Элис и получить её ДНК как единственного устойчивого носителя Т-вируса.
В ходе последующей схватки Элис, Клэр и Крис расстреливают Вескера и запирают его тело в отсеке корабля, что не мешает ему всего через пару минут сбежать с «Аркадии» на боевом конвертоплане. Вескер, как и в Японии, активирует систему уничтожения корабля, но обнаруживает предусмотрительно переустановленную Элис бомбу у себя в конвертоплане. Мощный взрыв полностью уничтожает конвертоплан, однако позже на заднем фоне виден спускающийся парашют. Лютер выходит из канализации — хотя его и схватил зомби, но ему удалось их победить и выжить.
В заключительных кадрах фильма Элис обновляет текст сигнала транслируемого «Аркадией», но вскоре на перехват выживших прибывают десятки боевых конвертопланов корпорации Амбрела под командованием Джилл Валентайн, на груди которой такой же паук, как и тот который контролировал память у Клэр. В финале фильма звучит фраза Элис: «У нас проблемы».